隨著CDE開始對(duì)利拉魯肽生物類似藥臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)，這一品種的競(jìng)爭(zhēng)序幕將拉開帷幕。華東制藥、通化東寶、深圳瀚宇、正大天晴、東陽(yáng)光等都希望在糖尿病領(lǐng)域的NO.1藥品上分一杯羹。但值得警惕的是，近期政策對(duì)糖尿病領(lǐng)域藥品價(jià)格的擾動(dòng)明顯，未來(lái)，利拉魯肽及其身后的GLP-1、SGLT-2、DPP-4市場(chǎng)將有何走向？
昨日，CDE公開征求對(duì)《利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的意見(jiàn)。該意見(jiàn)稿從概述、臨床研發(fā)要求、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)3個(gè)方面闡述了利拉魯肽生物類似藥研發(fā)的一般要求。
利拉魯肽（商品名：諾和力）由丹麥諾和諾德公司研制，于2010年在美國(guó)上市，2011年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。
利拉魯肽上市后就成為了最暢銷的GLP-1受體激動(dòng)劑，2018年的全球銷售額達(dá)38.5億美元，在全球所有降糖藥中排名第1位。在中國(guó)，2017年經(jīng)醫(yī)保談判后迅速放量。
但環(huán)顧2019年的糖尿病用藥市場(chǎng)，情況越來(lái)越復(fù)雜：國(guó)務(wù)院要求城鄉(xiāng)居民糖尿病患者在醫(yī)保目錄范圍內(nèi)的門診用藥納入醫(yī)保支付，報(bào)銷比例提高至50%以上；河北、武漢等地將二甲雙胍、阿卡波糖、胰島素等傳統(tǒng)用藥納入帶量采購(gòu)；更多GLP-1、SGLT-2創(chuàng)新藥降價(jià)進(jìn)醫(yī)保；大量生物類似藥、仿制藥兵臨城下。
01.利拉魯肽獨(dú)大，醫(yī)保談判能否攪局？
根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，2018年全球糖尿病市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)450億美元，相比上一年增速回落至1.5%，出現(xiàn)這種情況主要是因?yàn)槿葝u素專利相繼到期，生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致整個(gè)胰島素銷售額出現(xiàn)下降趨勢(shì)。但同時(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)快速擴(kuò)容，2018年規(guī)模已經(jīng)達(dá)到93億美元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到了35.7%，成為整個(gè)糖尿病市場(chǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力。
而未來(lái)，糖尿病用藥市場(chǎng)或?qū)⒃獾紾LP-1生物類似藥的沖擊。
目前，全球范圍內(nèi)暫無(wú)利拉魯肽生物類似藥上市。但同樣是GLP-1受體激動(dòng)劑的度拉糖肽2018年銷售近32億美元，緊隨其后，且是目前禮來(lái)最大的產(chǎn)品。
利拉魯肽雖然一直是全球大賣的降糖藥，但是因?yàn)閮r(jià)格原因，一直未能打開中國(guó)市場(chǎng)。進(jìn)入中國(guó)6年后的2017年通過(guò)談判納入了國(guó)家醫(yī)保目錄，利拉魯肽才在中國(guó)市場(chǎng)有比較明顯的放量，2018年銷售收入增長(zhǎng)了73%，達(dá)到5.21億丹麥克朗（約8250萬(wàn)美元），已經(jīng)占到中國(guó)整個(gè)GLP-1藥物87%的市場(chǎng)份額，但還僅占整個(gè)糖尿病藥物市場(chǎng)1.3%的份額。
數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)公立醫(yī)院主流用藥仍以胰島素和二甲雙胍為代表的口服降糖藥為主。醫(yī)藥魔方報(bào)道，2017年糖尿病藥物中，DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑及SGLT-2抑制劑等創(chuàng)新藥物在中國(guó)的總銷售額為人民幣18億元，僅占市場(chǎng)份額的3.4%，而同期這三類藥品在美國(guó)的總銷售額為147億美元，占市場(chǎng)總份額的42.6%，已成為緊隨胰島素后，三大糖尿病主要用藥。
可見(jiàn)，在中國(guó)的糖尿病市場(chǎng)，GLP-1占比極低，與全球格局相差甚遠(yuǎn)。但其未來(lái)的增速和空間卻可見(jiàn)一斑。這也是吸引眾多生物類似藥入局的原因。
2018年1月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)分（CDS）編寫的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》將GLP-1提升至二聯(lián)治療方案之一，即無(wú)法被二甲雙胍單藥所控制的患者，可以在早期加用GLP-1、DPP-4、SGLT-2或胰島素進(jìn)行聯(lián)合注射治療。此外，如果二聯(lián)治療血糖控制仍不達(dá)標(biāo)，可聯(lián)合使用3種不同機(jī)制的降糖藥物。這一定程度上是提高了GLP-1在治療糖尿病藥物中的地位。
全球GLP-1市場(chǎng)中，利拉魯肽、度拉糖肽和諾和諾德最新的索馬魯肽就占據(jù)了90%左右的份額。而在國(guó)內(nèi)，Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前國(guó)內(nèi)已獲批的GLP-1受體激動(dòng)劑主要有7個(gè)，分別是短效制劑艾塞那肽（阿斯利康）、貝那魯肽（仁會(huì)生物）、利拉魯肽（諾和諾德）和利司那肽（賽諾菲）；長(zhǎng)效抑制劑洛塞那肽（豪森）、艾塞那肽微球（三生制藥）、度拉糖肽（禮來(lái)）。
但由于此前僅有利拉魯肽進(jìn)入醫(yī)保，放量效果明顯，占據(jù)了絕大部分市場(chǎng)。
但在今年的醫(yī)保談判中，阿斯利康（三生制藥）的艾塞那肽、賽諾菲的利司那肽談判成功，成為攪局者，但在利拉魯肽和度拉糖肽的臨床數(shù)據(jù)下，以及未來(lái)索馬魯肽的入局，格局將如何改變，還很難說(shuō)。
02.生物類似藥或?qū)_擊
根據(jù)Insight數(shù)據(jù)，目前針對(duì)利拉魯肽進(jìn)行申報(bào)的企業(yè)至少達(dá)到11家，包括通化東寶、華東醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥、正大天晴、深圳瀚宇、圣諾制藥、廣東東陽(yáng)光等。
中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)數(shù)據(jù)顯示，通化東寶正在進(jìn)行與諾和諾德的利拉魯肽比較的三期臨床試驗(yàn)，華東醫(yī)藥的三期臨床也已于今年一季度全面開展，預(yù)計(jì)年底完成，明年初申報(bào)上市。
此外，進(jìn)度更快的還有深圳翰宇藥業(yè)，11月20日其產(chǎn)品上市申請(qǐng)獲藥審中心承辦，本次按照新4類仿制藥報(bào)上市。
此外，上個(gè)月東陽(yáng)光藥稱擬以20.57億元收購(gòu)焦谷氨酸榮格列凈和利拉魯肽，其中國(guó)家1類新藥焦谷氨酸榮格列凈（SGLT-2）目前準(zhǔn)備開展III期臨床試驗(yàn)，生物制劑利拉魯肽正在準(zhǔn)備同步開展I期及III期臨床試驗(yàn)。
可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)兩年，生物類似藥將陸續(xù)上市，而遭遇仿制藥的不僅是利拉魯肽，在SGLT-2、DPP-4等創(chuàng)新降糖藥上，也都各有追逐者。
但各家需要警惕的是，糖尿病領(lǐng)域在2019年經(jīng)歷了多重政策的影響。首先是年初，總理在今年《政府工作報(bào)告》中提出要做好常見(jiàn)慢性病防治，把高血壓、糖尿病等門診用藥納入醫(yī)保報(bào)銷。隨后國(guó)務(wù)院提出，對(duì)參加城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)保的3億多高血壓、糖尿病患者，將其在國(guó)家基本醫(yī)保用藥目錄范圍內(nèi)的門診用藥統(tǒng)一納入醫(yī)保支付，報(bào)銷比例提高至50%以上，各地紛紛跟進(jìn)政策。
其中較為引人注目的便是河北，該省對(duì)城鄉(xiāng)居民高血壓糖尿病門診藥品進(jìn)行了集中采購(gòu)。此次采購(gòu)涉及6個(gè)糖尿病用藥，例如二甲雙胍、格列本脲、格列吡嗪、阿卡波糖、消渴丸等，其中其中，石藥歐意的二甲雙胍片報(bào)價(jià)0.043元/片，降幅高達(dá)94.7%，北陸藥業(yè)的“格列美脲片”降幅為79.5%，華東制藥的阿卡波糖片降幅為59.3%。
緊接著，糖尿病主要用藥胰島素也遭遇了集采。12月公布的武漢市帶量采購(gòu)納入了胰島素。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2018年重點(diǎn)省市公立醫(yī)院化學(xué)藥糖尿病用藥市場(chǎng)規(guī)模上漲至67.7億元。胰島素及其類似藥作為主要的治療藥物，市場(chǎng)份額超過(guò)37%，2018年在重點(diǎn)省市公立醫(yī)院終端的銷售額超過(guò)25億元。2018年重點(diǎn)省市公立醫(yī)院化學(xué)藥胰島素及其類似藥Top 10品牌合計(jì)市場(chǎng)份額保持在95%左右。Top 10品牌中，外資企業(yè)占了7個(gè)席位。
可以預(yù)見(jiàn)的是，胰島素的價(jià)格體系也將被擾動(dòng)，同時(shí)國(guó)產(chǎn)替代的趨勢(shì)或?qū)⒓涌臁?/p>
隨著國(guó)產(chǎn)GLP-1及其類似物的上市，利拉魯肽是否會(huì)遭遇相同的情況？但至少目前看來(lái)，國(guó)產(chǎn)GLP-1還沒(méi)有造成太大的威脅，且諾和諾德的長(zhǎng)效GLP-1索馬魯肽不僅臨床表現(xiàn)較好，后續(xù)或還將有口服劑型上市。
但在今年的醫(yī)保談判中，遭遇靈魂砍價(jià)的達(dá)格列凈便最終大幅降價(jià)，而其首仿或?qū)⒙鋺趑斂�，其上市申�?qǐng)已在年中提交。
一面是醫(yī)保的不斷利好，利拉魯肽、達(dá)格列凈原研分別進(jìn)入醫(yī)保，但同時(shí)，隨著大批生物類似藥、仿制藥的跟進(jìn)，未來(lái)這一慢病領(lǐng)域是否會(huì)大范圍納入集采，再次觸動(dòng)價(jià)格，還很難說(shuō)。但至少?gòu)膰?guó)外的用藥結(jié)構(gòu)來(lái)看，GLP-1國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還遠(yuǎn)未被開發(fā)。