1.多個品種被檢出致癌物

5月8日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）。

國家藥監(jiān)局藥審中心在《指導(dǎo)原則》中表示，自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，陸續(xù)在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質(zhì)，如NDMA、N-亞硝基二乙胺（NDEA）等。進(jìn)一步的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在個別供應(yīng)商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替�。�，亦有亞硝胺類雜質(zhì)的檢出。

亞硝胺類雜質(zhì)屬于ICH M7（R1）（《評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)》）指南【1】中提及的“關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致癌物清單【2】，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì)；根據(jù)國際認(rèn)可數(shù)據(jù)庫，已有部分亞硝胺類雜質(zhì)有公開的致癌性數(shù)據(jù)，如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。

為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控，實(shí)現(xiàn)有效的風(fēng)險(xiǎn)控制，國家藥監(jiān)局藥審中心制定《指導(dǎo)原則》，旨在為注冊申請上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo)。

根據(jù)要求，藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)切實(shí)履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任，對藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入，若確不能完全避免的，應(yīng)充分評估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，并將亞硝胺類雜質(zhì)水平控制在安全限度以下。

2.亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生原因

根據(jù)《指導(dǎo)原則》，亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。具體來講，亞硝胺類雜質(zhì)可能通過以下途徑引入：

1、由工藝引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)

目前所知，NDMA、NDEA雜質(zhì)可能通過亞硝化機(jī)理生成。即在一定條件下，胺類化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化試劑反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料（包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等），有較高的風(fēng)險(xiǎn)引入亞硝胺類雜質(zhì)；即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料，也可能會產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

除物料本身帶有仲胺結(jié)構(gòu)外，仲胺可能的來源有：伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質(zhì)；酰胺類溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在適宜的條件下（如：酸性，高溫等）可能產(chǎn)生仲胺。

亞硝化試劑可能引入來源有：亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質(zhì)（如：疊氮化鈉等），胺類化合物的氧化等。

2、由污染引入的風(fēng)險(xiǎn)

原料藥生產(chǎn)過程中使用了被亞硝胺類雜質(zhì)污染的物料（起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等）可能帶來亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。

使用回收的物料亦有引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。已發(fā)現(xiàn)的回收物料被亞硝胺污染的實(shí)例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫（用作疊氮化三丁基錫的來源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。

在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)不同的品種，交叉污染也可能成為引入亞硝胺類雜質(zhì)的潛在原因。

3、降解產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)

某些藥物本身會降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)，如雷尼替丁在高溫下會產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

3.亞硝胺類雜質(zhì)事件回顧

“纈沙坦事件”始于2018年6月15日，華海藥業(yè)在對其纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評估的過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為NDMA，隨后主動向國家藥監(jiān)局、歐洲藥品管理局、美國FDA等藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告。

隨后在2018年7月5日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布召回公告稱，正在審查含有纈沙坦活性物質(zhì)的藥物。這次審查，是因?yàn)槿A海藥業(yè)在提供給歐洲市場的部分纈沙坦制劑的原料藥中意外發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)亞硝基二甲胺（NDMA）。

2018年7月29日，國家藥監(jiān)局發(fā)布通知，介紹浙江華海藥業(yè)股份有限公司纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質(zhì)有關(guān)情況，并要求有關(guān)藥企召回纈沙坦產(chǎn)品。

隨著“纈沙坦事件”開始發(fā)酵，華海藥業(yè)多次針對此事件發(fā)布公告，并稱NDMA雜質(zhì)是使用公司現(xiàn)行注冊工藝正常生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的微量工藝雜質(zhì)，公司的工藝變更均經(jīng)過各國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，在符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的前提下合規(guī)生產(chǎn)。

2019年9月13日，F(xiàn)DA警示在雷尼替丁樣品中檢出NDMA。2020年4月1日，美國FDA在公告中要求，生產(chǎn)商從市場上立即撤回所有處方和OTC雷尼替丁藥品，原因在于FDA已確定有些雷尼替丁產(chǎn)品如果存貯在高于室溫的環(huán)境，其中的雜質(zhì)會隨存儲時間而增加，并且導(dǎo)致消費(fèi)者暴露于不可接受的雜質(zhì)水平中。

2020年4月30日，歐洲藥品管理局EMA發(fā)布文件，EMA人藥委員會（CHMP）建議停用所有歐盟境內(nèi)的雷尼替丁藥品，因?yàn)槌霈F(xiàn)低水平的NDMA雜質(zhì)。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前諾華、GSK、賽諾菲、梯瓦、瑞迪博士等多家藥企已經(jīng)對雷尼替丁進(jìn)行召回。