新冠肺炎疫情在全球的蔓延，使原料藥在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中的作用受到廣泛關(guān)注。實際上，談到原料藥（API），就避不開中間體，中間體是原料藥工藝步驟中產(chǎn)生的、必須經(jīng)過進(jìn)一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料；從廣義上來說，原料藥行業(yè)既包括API也包括中間體。目前在科學(xué)界，有關(guān)原料藥中間體的利用方式和使用效率研究越來越熱。
我國中間體研究質(zhì)量穩(wěn)步提升
在生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫即NCBI的pubmed子數(shù)據(jù)庫，對中間體相關(guān)關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索可以發(fā)現(xiàn)，近10年間，中間體相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)的發(fā)表數(shù)量持續(xù)攀升，其中在2010年、2016年和2018年的增長率均超過了15%。在2019年發(fā)表的中間體相關(guān)論文中，關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻度總數(shù)為8802.3668次，所涉及科學(xué)文獻(xiàn)的影響因子總數(shù)為3514分，兩者數(shù)值比約為2.5。
在總體詞頻分布中，“非晶態(tài)固體分布”和“溶解”是2019年度出現(xiàn)頻次最高的中間體相關(guān)關(guān)鍵詞匯，其次為“晶體結(jié)構(gòu)”“液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)”“化學(xué)計量學(xué)”和“藥代動力學(xué)”。
對比關(guān)鍵詞所在文獻(xiàn)的影響因子來看，2019年，取得突破性進(jìn)展最多的領(lǐng)域關(guān)鍵詞同樣也是“非晶態(tài)固體分布”和“溶解”；其次為“生物利用度”“藥代動力學(xué)”“拉曼光譜學(xué)”和“溶解度”。
為了使出現(xiàn)頻度和影響因子具有相同權(quán)重的判斷效果，采用1∶2.5倍的綜合權(quán)重相加法（即綜合得分=2.5×頻度+影響因子）對各個關(guān)鍵詞進(jìn)行評分，綜合得分在前10名的關(guān)鍵詞排名如表。
隨后，筆者對我國近年發(fā)布的中間體相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了梳理，可以看到如圖趨勢。
從圖中可以看出，我國中間體文獻(xiàn)的年平均發(fā)表數(shù)量并未呈現(xiàn)逐年上升趨勢，但是文獻(xiàn)質(zhì)量（影響因子平均數(shù)）穩(wěn)定上升。這種現(xiàn)象表明，我國中間體領(lǐng)域相關(guān)文獻(xiàn)質(zhì)量提升水平已經(jīng)超過了數(shù)量提升水平。
我國中間體領(lǐng)域基礎(chǔ)研究偏弱
對我國近3年的中間體全部科學(xué)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞進(jìn)行頻度統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：“人體血漿”在我國中間體類科技文獻(xiàn)中的出現(xiàn)頻度最高，其次為“液質(zhì)聯(lián)用”“藥代動力學(xué)”“晶體結(jié)構(gòu)”和“藥物耐受”。
對比世界總體水平，關(guān)于中間體在“液質(zhì)聯(lián)用”“藥代動力學(xué)”和“晶體結(jié)構(gòu)”方面的關(guān)注度中外是一致的，其中我國在“液質(zhì)聯(lián)用”技術(shù)的科研依賴度上要高于國外�！叭梭w血漿”和“藥物耐受”兩個特色高頻詞匯的出現(xiàn)或許能夠說明，在我國的中間體科研領(lǐng)域，相較于國外更加偏重于臨床相關(guān)研究。而對于該領(lǐng)域內(nèi)偏向基礎(chǔ)研究的“非晶態(tài)固體分布”以及“化學(xué)計量學(xué)”“拉曼光譜學(xué)”等高端學(xué)科詞匯，我國涉及較少。
我國科學(xué)家的前沿研究
除此之外，值得我們欣喜的是，在2019年和2020年發(fā)表的中間體領(lǐng)域科學(xué)文獻(xiàn)中，有3篇文獻(xiàn)的影響因子得分超過了9分，其中兩篇文獻(xiàn)來自于我國，且我國論文所涉及期刊的影響因子數(shù)值要高于英國論文。從具體的文章內(nèi)容來看，兩篇中文文獻(xiàn)均是涉及化學(xué)反應(yīng)原理的突破，而英國文獻(xiàn)關(guān)注點則集中于生物藥赫賽汀的原料差異。
重慶大學(xué)李楊教授課題組的科研方向集中在兩個領(lǐng)域：合成有機化學(xué)與生物無機化學(xué)。在該研究綜述中，李楊系統(tǒng)介紹了課題組近些年在芐基傳統(tǒng)領(lǐng)域中所作出的突破性貢獻(xiàn)。主要包括在芳烴的基礎(chǔ)上，通過多種形式的芐基中間體，引入兩個以上官能團(tuán)的多種策略，為簡化合成步驟、拓展合成思路及降低工業(yè)成本提供了具有價值的研究經(jīng)驗。而來自浙江大學(xué)的陸展教授，主要從事基于手性配體設(shè)計的地球豐產(chǎn)過渡金屬不對稱催化和可見光催化反應(yīng)研究。該研究中主要通過光氧化還原和鎳雙重催化等傳統(tǒng)手段，實現(xiàn)了1，1-二芳基烷烴的不對稱耦合反應(yīng)，并引入位阻型手性雙咪唑啉配體作為關(guān)鍵中間產(chǎn)物，解決了反應(yīng)中的手性難題，進(jìn)而拓展了不對稱耦合反應(yīng)的合成思路。
與此同時，英國曼徹斯特大學(xué)的Bar ranPE則將研究目標(biāo)放在了更為前沿的抗體原料藥領(lǐng)域，利用多種質(zhì)譜方法對3批赫賽汀抗體進(jìn)行了檢測，其中2個批次為標(biāo)準(zhǔn)的mAb抗體，一組為完整的Fc片段。檢測手段包括用天然離子遷移質(zhì)譜法研究糖基化反應(yīng)的構(gòu)象變化、用離子遷移質(zhì)譜法檢驗mAb的原子碰撞能量，并最終采用正交技術(shù)評估批次間的變異性。
或許從實驗手段上來看，英國曼徹斯特大學(xué)的混合型質(zhì)譜研究手段更為先進(jìn)，且所針對的研究對象——赫賽汀更為前沿，經(jīng)濟(jì)價值更高，技術(shù)空白更大。但是，我國科研人員的研究更多的是對原有基礎(chǔ)領(lǐng)域的進(jìn)一步拓展，相對難度更大，而且更需要扎實的功夫和技術(shù)打磨。對于我國的大多數(shù)患者來說，目前抗體等生物藥仍是醫(yī)療“高端品”。對于化學(xué)藥原料工藝的改進(jìn)，進(jìn)一步壓縮成本拓展原料來源，對于大多數(shù)國人來說更為實際高效；而在這方面的技術(shù)積累中，我國科學(xué)家無疑正行走在高速超車道上。
如果今天有人問中國的原料藥中間體前景是否可期？我們可以堅定地回應(yīng)：是的！