備受期待的非處方藥（OTC）立項(xiàng)原則終于來(lái)了！7月6日，《化學(xué)藥品非處方藥上市注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”）發(fā)布。
OTC購(gòu)藥的便利性，意味著“爆款”市場(chǎng)的可能性�！氨睢睂⒅�！
根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)），處方藥和非處方藥實(shí)行分類注冊(cè)和轉(zhuǎn)換管理。業(yè)界一直在等待注冊(cè)申報(bào)方面的利好政策。
此前，業(yè)界對(duì)OTC項(xiàng)目如何“豁免”有各種猜測(cè)和討論。而從“指導(dǎo)原則”附表所要求的條件可以看到，沒(méi)有一個(gè)分類是明確可以減免藥理毒理學(xué)研究、臨床藥理學(xué)研究和臨床研究三項(xiàng)研究的，也沒(méi)有一個(gè)分類明確可以將臨床藥理學(xué)研究和臨床研究同時(shí)減免。由此可見(jiàn)，非處方藥的上市最終還是要有明確的臨床研究數(shù)據(jù)支持。
那么，哪些豁免地帶將成為立項(xiàng)熱門？哪些OTC項(xiàng)目有可能成為“爆款”？
利好方向
1、主要特征一致的OTC
利好指數(shù)：★★★★★
涉及與境內(nèi)已上市藥品有相同活性成分、相同適應(yīng)癥、相同劑型、相同規(guī)格的OTC。
利好于僅改變口味、顏色、氣味、清涼度、稠度、硬度、包裝規(guī)格等，且變更事項(xiàng)不影響藥品質(zhì)量和療效特征的OTC仿制品種。除開(kāi)展仿制所必需的研究之外，無(wú)需進(jìn)行額外的藥理毒理學(xué)研究和臨床研究。
值得注意的是，過(guò)往對(duì)于有糖型無(wú)糖型的規(guī)格，企業(yè)往往只能保留一個(gè)。暫不明確企業(yè)在原有的基礎(chǔ)上做口味、顏色、氣味、清涼度、稠度、硬度、包裝規(guī)格等改變，今后是否還是只能保留一個(gè)規(guī)格？
2、已有長(zhǎng)期人用基礎(chǔ)、高質(zhì)量臨床證據(jù)的境內(nèi)外OTC
利好指數(shù)：★★★★☆
對(duì)于已有長(zhǎng)期廣泛人用基礎(chǔ)或已有較高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的OTC品種，通常不再要求進(jìn)行臨床前藥理毒理學(xué)研究。
目前的機(jī)會(huì)點(diǎn)，前者通常指的是境外上市多年的OTC品種，后者則是近年在歐美獲批的處方藥轉(zhuǎn)OTC的產(chǎn)品。
3、透皮貼劑等外用藥OTC
利好指數(shù)：★★★★
對(duì)于外用局部起效的非處方仿制藥，在確保藥品質(zhì)量和局部安全性與參比制劑基本一致的前提下，可以豁免生物等效性研究，利好非甾體抗炎類的透皮貼劑、外用膏劑、眼用制劑等生物等效研究較難啟動(dòng)的外用仿制藥。
值得注意的是，對(duì)于一些在劑型、給藥裝置、給藥操作方法等方面具有特殊性的OTC品種，還應(yīng)額外提供其是否符合我國(guó)人群用藥習(xí)慣及便利性的相關(guān)依據(jù)，這為改變給藥途徑或改劑型的改良型新藥提高了門檻。這類具特殊性的非處方藥理應(yīng)有特殊劑型清單，預(yù)計(jì)一些只有在個(gè)別國(guó)家上市的劑型會(huì)受影響，例如口溶膜、口崩片。
4、不改變適應(yīng)癥、給藥劑量和給藥途徑的境內(nèi)改劑型改規(guī)格OTC
利好指數(shù)：★★★☆
根據(jù)“指導(dǎo)原則”附表，對(duì)于不改變適應(yīng)癥、給藥劑量以及給藥途徑的境內(nèi)已上市藥品的改劑型改規(guī)格OTC項(xiàng)目，有機(jī)會(huì)獲得藥理毒理學(xué)研究、臨床藥理學(xué)研究和臨床研究“三豁免”。
根據(jù)附表，“相同釋藥行為的新劑型”和“改變規(guī)格”的OTC項(xiàng)目，都可豁免藥理毒理學(xué)研究和臨床研究；但臨床藥理學(xué)研究方面有可能要求做BE或BA。
而對(duì)于“改變釋藥行為的新劑型”，基本沒(méi)有可能獲得“三豁免”，有些項(xiàng)目可能被要求做BE或BA，或啟動(dòng)必要的臨床藥理學(xué)研究，或必要的橋接臨床研究。
5、已在境外上市且“上市基礎(chǔ)良好”的OTC
利好指數(shù)：★★★
境外上市的產(chǎn)品也有望獲得“三豁免”，但前提是“上市基礎(chǔ)良好”。
“指導(dǎo)原則”將上市基礎(chǔ)分成三類，分別是“上市基礎(chǔ)良好”、“境外上市基礎(chǔ)較好，但需按照我國(guó)注冊(cè)要求補(bǔ)充部分研究?jī)?nèi)容”和“境外上市基礎(chǔ)較差，無(wú)法通過(guò)補(bǔ)充研究達(dá)到我國(guó)注冊(cè)要求”。
但是，上述三類的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)未在“指導(dǎo)原則”中有所體現(xiàn)。預(yù)計(jì)需要結(jié)合上市批準(zhǔn)時(shí)間、上市前研究基礎(chǔ)、上市后應(yīng)用情況，綜合考慮臨床價(jià)值（臨床需求）及我國(guó)上市注冊(cè)研究要求作為標(biāo)準(zhǔn)。鑒于所要涉及的范圍比較復(fù)雜，企業(yè)需要在研發(fā)前對(duì)產(chǎn)品資料進(jìn)行綜合評(píng)估。然而，通常所有企業(yè)申報(bào)注冊(cè)時(shí)都會(huì)認(rèn)為自己的產(chǎn)品是“境外上市基礎(chǔ)良好”產(chǎn)品。
對(duì)于境外上市基礎(chǔ)較好的OTC項(xiàng)目，此前業(yè)界認(rèn)為可以豁免臨床研究。但“指導(dǎo)原則”明確提出需要參考《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，符合要求的品種，才可以豁免臨床研究，或僅開(kāi)展療效驗(yàn)證性研究，最終都需要按照我國(guó)注冊(cè)要求申報(bào)。
凡是被列為“境外上市基礎(chǔ)較差，無(wú)法通過(guò)補(bǔ)充研究達(dá)到我國(guó)注冊(cè)要求”的，都被歸類為“不建議申報(bào)”。預(yù)計(jì)沒(méi)有企業(yè)會(huì)申報(bào)此分類。既然項(xiàng)目被歸類為“不建議申報(bào)”，就沒(méi)有必要申報(bào)注冊(cè)了。
此外，仿制境外上市但境內(nèi)未上市的OTC項(xiàng)目依然被要求做BE研究。
提問(wèn)環(huán)節(jié)
“
何謂“質(zhì)量提升方式”？
非處方藥的質(zhì)量可控性要求與處方藥一致，這意味著非處方藥也要做一致性評(píng)價(jià)，而且也要對(duì)參比制劑進(jìn)行備案。“指導(dǎo)原則”對(duì)“藥學(xué)研究”的研究要求，基本都是“同處方藥要求”。
無(wú)論是總體考慮，還是“藥學(xué)研究”部分，都提到了對(duì)于難以明確參比制劑的非處方藥品種，在認(rèn)可臨床價(jià)值（臨床需求）的前提下，可采用“質(zhì)量提升方式”開(kāi)展仿制藥評(píng)價(jià)。
過(guò)去，已上市藥品對(duì)其藥品進(jìn)行質(zhì)量提升，通常需要向藥監(jiān)局提出“補(bǔ)充申請(qǐng)”，并且也要向藥典委員會(huì)提交藥品標(biāo)準(zhǔn)提高的資料。
對(duì)于未上市的非處方藥，質(zhì)量提升的“標(biāo)的”是什么，就很值得探討了。由于沒(méi)有參比制劑，那么“標(biāo)的”是中國(guó)藥典已經(jīng)制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嗎？還是選擇國(guó)內(nèi)外已上市的藥品？
此外，怎樣的質(zhì)量提升方式才符合上市標(biāo)準(zhǔn)也沒(méi)有公開(kāi)。是雜質(zhì)控制？還是有效性得到提升？
“
新適應(yīng)癥和新活性成分，是否要積累一定的上市后數(shù)據(jù)才能轉(zhuǎn)為非處方藥？
非處方藥與處方藥的區(qū)分主要在于，非處方藥是患者能夠做出準(zhǔn)確判斷，可排除類似適應(yīng)癥，且在無(wú)醫(yī)生指導(dǎo)時(shí)可使用的藥品。因此，對(duì)于其藥理毒理的研究應(yīng)該更傾向于：一般毒性低，無(wú)相關(guān)的生殖毒性、遺傳毒性和致癌性；在一般人群中，嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較低或極低；與常用藥物無(wú)相互作用，較少產(chǎn)生不良反應(yīng)。
境內(nèi)已上市的非處方藥新增適應(yīng)癥與擁有新活性成分的非處方藥，如果僅僅有上市所必需的、必要的療效驗(yàn)證或確證研究數(shù)據(jù)，而實(shí)際應(yīng)用臨床經(jīng)驗(yàn)有限，或許不足以證明其在新適應(yīng)癥上的安全性，這類產(chǎn)品應(yīng)該考慮在積累一定量的數(shù)量級(jí)真實(shí)世界數(shù)據(jù)后，才允許轉(zhuǎn)換為非處方藥。
目前國(guó)內(nèi)所認(rèn)可的非處方藥標(biāo)準(zhǔn)主要還是境內(nèi)已上市的非處方藥。
小結(jié)
非處方藥產(chǎn)品等待注冊(cè)申報(bào)方面的利好政策已久，此法規(guī)的發(fā)布將有利于為非處方藥的研發(fā)松綁。
短期內(nèi)，境內(nèi)已上市藥品有相同活性成分、相同適應(yīng)癥、相同劑型、相同規(guī)格的非處方藥僅改變口味、顏色、氣味、清涼度、稠度、硬度、包裝規(guī)格的這類產(chǎn)品，特別是兒科適應(yīng)癥的產(chǎn)品，將是各家企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的大熱方向。