日本版封面也采用了橙色，但名稱(chēng)改為《醫(yī)療用藥品品質(zhì)情報(bào)集（暨日本藥典第三部）》，由厚生省藥品管理局審查管理課（相當(dāng)于我國(guó)注冊(cè)司）制作、藥事日?qǐng)?bào)社發(fā)行。日本藥監(jiān)局將“橙皮書(shū)”作為日本藥典第三部，可見(jiàn)其對(duì)溶出度試驗(yàn)的重視程度；且由于該書(shū)作為藥典的一部分，故為今后市場(chǎng)監(jiān)管抽查多條溶出曲線(xiàn)奠定了法規(guī)依據(jù)。

1997年，在日本開(kāi)始的藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程是通過(guò)溶出行為一致性的評(píng)價(jià)手段來(lái)驗(yàn)證已上市仿制藥（包括已采用人體BE試驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)的）質(zhì)量是否等同于原研藥。該實(shí)驗(yàn)涵蓋了人體內(nèi)消化道pH值全范圍（1.2～6.8），為此書(shū)中收載了經(jīng)官方認(rèn)定的各品種參比制劑多條特征溶出曲線(xiàn)，且為科學(xué)準(zhǔn)確地建立起這些曲線(xiàn)，采用了分五步制訂的流程。

由于日本版是以溶出一致性作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，雖與美國(guó)以BE試驗(yàn)為評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，但目標(biāo)是一致的，即促使仿制藥的臨床療效等同于原研藥，只不過(guò)采用的手段不同罷了。

“溶出度試驗(yàn)”為何受青睞？

日本重視體外溶出度試驗(yàn)的三個(gè)理由

那么，溶出一致就一定能保證臨床療效一致嗎？筆者的回答是：雖說(shuō)無(wú)法完全保證，但可顯著防止臨床療效不一致！同時(shí)，溶出度試驗(yàn)相比于BE試驗(yàn)，具有事半功倍、多快好省等諸多優(yōu)點(diǎn)。

眾所周知，“日本橙皮書(shū)”產(chǎn)生的原因：一是政府鼓勵(lì)通過(guò)使用仿制藥降低醫(yī)療費(fèi)用的支出；二是隨著仿制藥生物等效性試驗(yàn)評(píng)價(jià)法的發(fā)展衍生而成。

日美兩國(guó)政府均清醒地意識(shí)到：唯有大量廉價(jià)的仿制藥上市，才能控制醫(yī)療費(fèi)用的不斷上漲；而達(dá)到該目標(biāo)的前提是仿制藥質(zhì)量要等同于原研藥；假設(shè)劣于原研藥，就無(wú)法也不應(yīng)使用該仿制藥。

理由1  區(qū)分仿制藥與原研藥的質(zhì)量差異

仿制藥與原研藥在療效上的差異問(wèn)題，早在1960年歐美就有地高辛制劑和甲苯磺丁脲制劑臨床療效差異顯著的報(bào)道。其原因是處方與工藝的不同導(dǎo)致主成分在體內(nèi)的溶出和吸收不同，最終使得血藥濃度不同。

由此，為確保仿制藥臨床療效等同于原研藥，兩者的體內(nèi)生物利用度應(yīng)首先相同，也就是通常所說(shuō)的需進(jìn)行BE試驗(yàn)驗(yàn)證，為此各國(guó)藥監(jiān)局均推出了仿制藥研發(fā)申報(bào)必須進(jìn)行該試驗(yàn)的規(guī)定，即采用AUC、Cmax、Tmax等參數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)兩者在體內(nèi)的吸收速度與程度是否一致。

同時(shí)，隨著體外溶出度試驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，人們逐漸認(rèn)知到：可采用該實(shí)驗(yàn)來(lái)推斷藥物在體內(nèi)的釋放特性，并逐漸演變成采用該實(shí)驗(yàn)進(jìn)行藥物的品質(zhì)管理。

《日本橙皮書(shū)》中寫(xiě)到，雖然沒(méi)有仿制藥與原研藥治療效果出現(xiàn)明顯差異的報(bào)道，但溶出行為和生物利用度存在差異的研究報(bào)告并不少見(jiàn)，甚至有服用后藥片未崩解、以原型被排泄出的報(bào)告都存在。由此，有理由懷疑，出現(xiàn)以上情形的仿制藥，臨床療效會(huì)有問(wèn)題，并有責(zé)任立即停止這些安全無(wú)效藥物的供應(yīng)。